胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是恶性程度最高、预后最差的消化系统肿瘤之一，患者总体生存率仍处于较低水平。吉西他滨（gemcitabine）作为胰腺癌临床治疗中的重要化疗药物，其疗效却常因肿瘤细胞产生耐药性而受到严重限制。研究发现，肿瘤干性（cancer stemness）是赋予肿瘤细胞自我更新能力、治疗抵抗能力以及复发潜能的重要特征，在胰腺癌化疗耐药形成过程中发挥关键作用。同时，自噬作为肿瘤细胞应对治疗压力的重要保护机制，可通过维持细胞稳态促进肿瘤干性状态持续存在。然而，自噬调控与肿瘤干性之间如何协同驱动吉西他滨耐药，其关键分子机制仍未完全明确。因此，深入解析胰腺癌化疗耐药形成过程中的关键调控网络，并寻找新的治疗干预靶点，对于提高胰腺癌治疗效果具有重要意义。
近日，湖北工业大学生命科学与健康工程学院、细胞调控与分子药物“111”引智基地、发酵工程教育部重点实验室唐景峰/周策凡团队联合北京大学赵颖团队在Advanced Science (IF=14.1)发表了题为“Phosphorylated STYK1 Promotes Gemcitabine Resistance via Autophagy-Mediated Cancer Stemness in Pancreatic Cancer”的研究成果。该研究揭示了STYK1通过促进自噬介导的肿瘤干性在胰腺癌吉西他滨耐药中发挥关键作用，同时筛选并开发了靶向阻断STYK1-AMPK相互作用的多肽药物前体，该肽可与吉西他滨产生协同作用，为改善胰腺癌化疗疗效提供了新的潜在治疗方案。
自噬（Autophagy）作为细胞应对治疗压力的重要保护机制，在胰腺癌细胞存活、肿瘤干性维持及化疗耐药形成过程中发挥关键作用。然而，自噬调控与肿瘤干性之间的交互作用如何调控吉西他滨耐药中，其潜在的分子机制仍有待进一步解析。该研究发现，STYK1能够通过促进自噬依赖性机制维持胰腺癌干性进而促进吉西他滨耐药。进一步机制研究表明，吉西他滨诱导的细胞应激能够激活AMPK信号通路，促进AMPK与STYK1结合并介导STYK1 Ser91和Ser304位点的磷酸化。该磷酸化进一步增强STYK1介导的自噬活性，维持肿瘤干性相关特征，使胰腺癌细胞能够在化疗压力下持续存活。
基于上述机制发现，研究团队进一步设计了靶向STYK1-AMPK相互作用界面的抑制短肽SAIDP5，并在多种胰腺癌模型中验证了其治疗潜力。研究发现，SAIDP5通过阻断STYK1与AMPK之间的相互作用，抑制STYK1介导的自噬激活和肿瘤干性维持，削弱耐药胰腺癌细胞的干性特征和治疗适应能力，从而增强吉西他滨对耐药胰腺癌的治疗效果。该研究为克服胰腺癌吉西他滨耐药提供了新的干预思路，并为开发基于STYK1-AMPK相互作用的精准治疗策略奠定了理论基础。
本研究揭示了AMPK介导的STYK1磷酸化修饰通过增强自噬活性维持胰腺癌细胞肿瘤干性，进而促进吉西他滨耐药形成的新机制。该工作不仅拓展了STYK1在肿瘤干性和耐药调控中的功能认识，也为靶向STYK1-AMPK相互作用逆转胰腺癌化疗耐药提供了潜在治疗策略。
湖北工业大学唐景峰、周策凡及北京大学赵颖为共同通讯作者，湖北工业大学2022级博士研究生董雪迎、李诗及中山大学附属第一医院黄晨松为共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金（82273970、U25A20650，32270768、32571378，82370715）、国家重点研发计划（2023YFC2507900）、湖北省自然科学基金（2025AFA085）及湖北省重大科技项目（2026BCA002）的支持。
